Un artículo de Nature en enero de 2018 calificó el futuro de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) de “extremadamente brillante”. La revista recopilaba el estado de la investigación en este tipo de vacunas y destacaba sus ventajas respecto al resto, como las de virus atenuados, subunidades proteicas o basadas en ADN: “Primero, por su seguridad”, iniciaba al explicar las razones que convertían estas vacunas en prometedoras por encima de las demás. Destacaba también su eficacia y su rapidez de producción.
Dos años después, el SARS-CoV2 llegó para someter a la primera prueba de fuego a las vacunas de ARNm. Porque pese a que el artículo de 2018 ya recogía ensayos clínicos para ocho candidatas (para VIH, gripe y virus del Zika y de la rabia, con un proyecto español de la Fundació Clinic), los tiempos de las vacunas no son los del Covid y dos años después no había ninguna aprobada. Y así se cumplió, en primer lugar, la premisa de la rapidez: dos vacunas de ARNm fueron las primeras aprobadas en Estados Unidos y días después en Europa. La de Pfizer-BioNtech y la de Moderna, apenas un año después de los primeros casos del virus pandémico.
Ahora, cuatro meses más tarde, los efectos adversos aunque extremadamente infrecuentes asociados a las otras dos vacunas aprobadas – AstraZeneca y Janssen, ambas basadas en adenovirus – han hecho crecer el prestigio de estas vacunas, asociándolas a su gran seguridad.
En el lado negativo, estas vacunas han tenido que vencer algunos prejuicios por haber sido las primeras aprobadas con esta tecnología para uso humano y que generaron, especialmente al inicio, fuertes críticas de sectores negacionistas con argumentos como que podrían modificar el ADN de los vacunados. “Actuar a nivel de ARN tiene la seguridad de que no es una manipulación permanente de las células. En principio no hay ningún motivo de la alarma”, explica Rubén Artero, catedrático de Genética en la Universidad de Valencia.
“En la secuencia de ARN que se introduce no hay maquinaria para que se integre en el genoma. Cuando hablamos de ARN, por definición no entra en el núcleo, son los ribosomas los que leen ese mensaje y producen las proteínas. Toda esa maquinaria está fuera del núcleo de las células, por lo que es imposible que se pueda modificar”, explica Óscar M. Tirado, investigador del Instituto Idibell que trabaja en terapias con ARN frente al cáncer.
Medio siglo de investigación con ARNm
Pero este hito con las vacunas del Covid no hubiera sido posible sin décadas de investigación con el ARNm. “Es importante que la gente sepa que todo el auge de estas vacunas no ha surgido en meses. Es fruto de mucha investigación, que arrancó en los años sesenta pero que vio su auge pasados los 2000 y que se ha desarrollado mucho desde el ámbito público”, afirma Irene Bernal, investigadora de Salud por Derecho.
El ARNm fue descubierto en 1961 y desde entonces se ha investigado con su aplicación para distintas enfermedades, aunque no fue hasta 1990 cuando se pudo comprobar en ratones que era posible introducirles un ARNm modificado y en 1992 se consiguió corregir una enfermedad en el cerebro de una rata con esta tecnología.
Una de las personas que más investigó en este campo y a la que se considera una de las madres de este tipo de vacunas frente al Covid es Katalin Karikó, una investigadora húngara afincada en Estados Unidos y que desarrolló algunas de las patentes que han llevado las vacunas. Durante años y con muchas dificultades de financiación, la científica fue avanzando frente a las dificultades que presentaba la sintetización del ARNm, como su inestabilidad o que la excesiva respuesta inflamatoria que provocaban.
Pero, ¿en qué consiste esta tecnología? «El ARNm es un trocito del ácido nucleico ARN que lleva las instrucciones para hacer una proteína. Las proteínas son las herramientas que tiene la célula para hacer cosas y el ARNm lleva esas instrucciones a la parte de las células donde se producen las proteínas. Es como si tienes un libro, copias un párrafo en un post-it y te lo llevas a la cocina», explica el catedrático de genética.
El potencial de esta tecnología se basa en su versatilidad y ha sido llamado por otra de las empresas que más han investigado en este campo «el software de la vida». Así lo denominó hace ya algunos años Stephen Hoge, el CEO de Moderna, la compañía cuyo nombre se basa precisamente en esta tecnología «modified RNA [ARN modificado].
Según explican a El Independiente fuentes de la compañía, Moderna – nacida en 2010 – se creó «sobre la premisa rectora de que si el uso de ARNm como medicamento funciona para una enfermedad, debería funcionar para muchas enfermedades. Y, si esto es posible, dado el enfoque y la infraestructura adecuados, podría mejorar significativamente la forma en que se descubren, desarrollan y fabrican los medicamentos».
Tras los años en los que Karikó tuvo dificultades para encontrar financiación, entrado el nuevo milenio algunas compañías, sobre todo startups y con financiación pública, se interesan más por esta tecnología. Moderna pero también BioNtech (que se alió con Pfizer para su vacuna del Covid), Ethris o Curevac, cuya candidata para prevenir el Covid espera ser aprobada en poco tiempo. BioNtech también compró patentes a Karikó y Drew Weissman, un inmunólogo con quien la científica empezó a investigar en 1997. Ambos fueron los primeros en recibir la vacuna de esta compañía, de la que Karikó es vicepresidenta sénior.
Esperanza frente al cáncer y otras enfermedades
Las vacunas han expuesto el potencial del ARNm al mundo y los ensayos ya muestran resultados muy prometedores frente al VIH o a la gripe. «Lo bueno de estas vacunas es que el ARNm te da la mejor foto que podría darte de la proteína y eso es muy bueno porque por lo que sabemos, estas vacunas pueden seguir siendo muy efectivas aunque los virus cambien un poco. Además, generan una buena memoria celular. Esto hace que estemos ante la posibilidad de encontrar una vacuna que sea capaz de cubrir la gripe pese a sus mutaciones, por ejemplo», relata María Garcés, investigadora y experta del Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría.
Es Moderna la que tiene ya desarrollada una vacuna contra la gripe estacional que prevé mejorar todas las existentes (actualmente las vacunas tienen una efectividad media y es necesario revacunarse cada año). La compañía asegura que va a comenzar este año los ensayos clínicos de fase 1 de este fármaco que «prevé cubrir los cuatro virus estacionales recomendados por las OMS».
Pero más allá de las vacunas, la capacidad del ARNm de enviar instrucciones a las células para producir o bloquear proteínas abre un enorme campo de actuación en muchas enfermedades, aunque una de las que más atención acaparan, por su importancia y su gravedad, es el cáncer.
«Una de las aproximaciones terapéuticas para frenar el cáncer es potenciar la respuesta inmune frente a la proteína que produce el tumor», explica Artero. La producción de fármacos basados en ARNm – y otras terapias de ARN – abre la posibilidad de curar cualquier tipo de cáncer, explica el genetista. «Y no sólo el cáncer, también enfermedades inmunológicas, genéticas o enfermedades cardiovasculares como los infartos, donde se sabe que determinados procesos celulares pueden reparar el daño ocasionado. En definitiva, influir en cómo se comportan las células abre posibilidades en muchísimos campos de la medicina».
En el cáncer, el ARNm pero también otras terapias basadas en ARN ofrecen posibilidades reales para convertirse en fármacos efectivos y disponibles en pocos años. M. Tirado apunta a 1970 como el origen de las terapias de ARN contra el cáncer: «Empezaron por los llamados ASO (oligonucleótidos antisentido), después las terapias de ARN de interferencia, Micro ARN y los actámeros. Son, al igual que el ARN mensajero, terapias que se basan en el ARN y que están ofreciendo grandes resultados. Ya hay algunas aprobadas para enfermedades genéticas y se espera que en tres o cuatro años puedan aprobarse algunas contra el cáncer».
El reto en el tratamiento de tumores con este tipo de terapias está en conseguir hacer llegar estas instrucciones a los órganos concretos. «Este tipo de moléculas puede tender a acumularse en sitios concretos, como el hígado o el riñón, donde pueden generar toxicidad. Se está trabajando en esa dirección», explica Artero.
Precisamente para desarrollar terapias de ARNm contra el cáncer AstraZeneca y Moderna llegaron a un acuerdo en 2016 para «el descubrimiento, desarrollo y comercialización conjunta de potenciales terapias basadas en el ARNm para el tratamiento de distintos tipos de cáncer». AstraZeneca se había interesado por la tecnología de Moderna en 2013, cuando suscribió otro acuerdo para investigar en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, metabólicas y renales.
Un cambio de paradigma
Los expertos consultados coinciden en la gran oportunidad que plantea esta tecnología. «El ARNm ha llegado para quedarse, es un filón y muchas grandes farmacéuticas se están interesando por estos desarrollos, que han partido en muchas ocasiones de pequeñas startups financiadas con fondos públicos», subraya Bernal.
Garcés califica los resultados obtenidos con estas vacunas de «espectaculares». «Es un cambio de paradigma, las líneas de investigación que se abren son grandísimas y los resultados tanto de efectividad como de seguridad están siendo muy prometedores. El reto está en su estabilidad y su conservación».
Para Tirado lo que viene es también una «revolución»: «Algo bueno que nos ha traído la pandemia es poner en el escaparate estas terapias. Esto va a acelerar la aceptación, la inversión en estas terapias, que cuentan con la ventaja frente al cáncer de su bajo coste respecto a las existentes».
